Kementerian ini mula ditubuhkan sebagai Kementerian Pembangunan Sumber dan Perusahaan (KPSP).

Kementerian ini dijenamakan semula sebagai Kementerian Pembangunan Sumber dan Kemajuan Teknologi Maklumat (KPSKTM). Perubahan itu adalah disebabkan kepentingan kemajuan dalam bidang ICT bagi memacu kemajuan ekonomi, masyarakat dan negara.

Selepas PRU-14, Kementerian dijenamakan semula sekali lagi sebagai Kementerian Pelajaran dan Inovasi (KPINS). Ianya selaras dengan hasyrat kerajaan negeri ke arah autonomi pembangunan pendidikan dan pelajaran di negeri Sabah.
Selepas Pilihan Raya Negeri Sabah (PRN) 2020, kementerian ini dijenamakan semula sebagai Kementerian Sains, Teknologi dan Inovasi (KSTI). Penjenamaan ini adalah bagi menyokong visi dan misi Kerajaan negeri khususnya dalam pemerkasaan aspek sains, teknologi dan inovasi (STI) di Sabah.
Selepas Pilihan Raya Negeri Sabah (PRN) 2025, kementerian ini dijenamakan semula sebagai Kementerian Pendidikan, Sains, Teknologi dan Inovasi (KPSTI). Penjenamaan semula ini mencerminkan komitmen Kerajaan Negeri Sabah dalam memperkukuh pembangunan pendidikan serta memperkasakan bidang sains, teknologi dan inovasi (STI) sebagai pemacu kemajuan negeri. Langkah ini turut bertujuan memperluas akses kepada pendidikan berkualiti, memupuk budaya pembelajaran sepanjang hayat, melahirkan modal insan yang berilmu, berkemahiran dan berdaya saing, serta mempercepat penerapan teknologi dan inovasi digital dalam usaha merealisasikan pembangunan Sabah yang inklusif, mampan dan berteraskan ekonomi digital.